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如何看待真实世界研究的医学价值？
发表2020-09-16 阅读:
长久以来，RCT被医学界认为是“理性疗法”，但RCT在实际临床研究中存在真实性差、外推困难等问题逐渐被研究者重视。在这样的背景下，RWR愈发获得研究者的关注。
1、什么是真实世界研究？
RWR起源于实用性临床试验，最早应用于药物流行病学范围。指在较大的样本量（覆盖具有代表性的更广大受试人群）的基础上，在真实医疗过程中，根据患者的实际病情和意愿非随机选择治疗措施，开展长期评价。
所谓“真实世界”，其要义就在于非干预，也就是和随机对照临床试验（RCT）反着来，“三不主义”，不随机、不对照、不编盲，按照真实世界的实践，该怎么治就怎么治，然后选择符合我们要求的病例来注册登记。这个理念是没有问题的，但是从实践来说，其微妙之处也正在“非干预”这三个字。
RWR涵盖的范围较RCT更广，除治疗性研究之外，还可用于诊断、预后病因等方面的研究。RWR的目的旨在获得更符合临床实际的证据，使研究结果更易转化到临床实践中。与RCT相比，RWR涵盖的范围更广，除治疗性研究之外，还可用于诊断、预后病因等方面的研究。 RCT所获得的是试验性数据，RWR所获得的是真实数据。RCT需要回答的问题是“是否有效和安全”；RWR所回答的问题是“能否有效作为医疗手段”。2、真实世界研究类型？
RWR包括临床效果研究，经济效益研究、流行病学研究以及患者回馈调查等。
§ 临床效果研究 （观察代表临床效果的医疗指征），这种研究可以观察多个临床介入手段的实际效果，也可以观察多个时间段的变化，多个地区之间的区别，以及在某种设定条件下的实际临床效果；
§ 经济效益研究（评估为达到相同程度临床效果所需要的资源），这种研究考量的是一个医疗手段（例如新药、手术方法、诊断方法等）对管理某病种的常规预算所产生的影响（budget impact），这种影响可以由资源节省或资源利用等概念来显示；
§ 流行病学研究 （观察在某种条件下的原发病发病率，并发症发病率，发病或病情蔓延影响因子等）；
§ 患者回馈调查研究（了解患者对某些治疗手段的直感反应，包括症状效果、副作用、便利性、生活质量指数等），在一定规范条件下执行的患者回馈研究（patient reported outcomes）结果可以经包括美国食品与药物管理局这样的药物审批机构认可，列为新药的特征之一。
3、真实世界研究特点
由于真实世界研究种类繁多，下面只谈国内药厂开展得比较多的对某种药品疗效和安全性进行前瞻性观察的临床效果研究。
§ 真实世界研究、GCP
真实世界研究是不用遵守GCP（药物临床试验质量管理规范，局令第3号）的。对此，有的监查员认为，既然真实世界研究可以不按照GCP来做，那么就不用那么严格地做监查了。这也是一个误解。不用遵守GCP的要求，不等于放松临床研究的质量。美国的法规45CFR46对上市后的研究有详细规定，我们可以作为参考；同时，公司的SOP以及规章制度也是需要遵守的。GCP与“质量”不是一回事。
§ 与RCT二者的区别
| 真实世界 | RCT | |
| 试验目的 | 除了疗效和安全性以外，真实世界研究往往致力于了解药品对患者带来的实际利益，包括药物经济学方面的利益，验证疗效已经不是唯一的目的了。很多真实世界研究以评价药品上市后使用的安全性为主要目的，而疗效等指标是次要目的。 |
药品的疗效和安全性 |
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入排标准 |
真实世界研究的入选和排除标准很宽松。对于排除标准，往往是同时参加了其他新药的临床研究；或者虽然已经从其他新药的临床研究中退出，但试验药物仍然可能残留临床效应的患者，因为参与新药的研究会让临床评价变得更为复杂。 |
非常严格 |
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评价指标数量 |
真实世界研究的目的不是验证药品的疗效，所以，根据试验目的之不同，往往有多个主要评价指标和多个次要评价指标。 | 随机对照研究的主要评价指标往往只有一个。如果选择多个主要评价指标，就会显著增加研究在最终评价方面的难度。 |
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对检查项目的要求 |
在试验程序上，由于真实世界研究的“非干预”性，所以既不干涉患者的正常用药，也不强求患者进行某种检查。 |
非常严格 |
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估算样本量 |
真实世界研究样本量的估算与主要评价指标没有关系，也没有统一的估算样本量的方法。申办方根据不同试验目的设计出需要的样本量，真实世界研究的样本量往往比较大。 | 随机对照研究的样本量是根据主要评价指标既往的疗效数据，通过公式或者统计软件来估算。 |
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方案违背与假设检验 |
对于真实世界研究来讲，由于入排标准比较宽泛，而且属于“非干预性”研究，不存在违背方案的情况，所以一般不对分析集进行定义。此外，由于对主要评价指标没有进行无效假设，所以一般都是做描述性分析，不做假设检验。 | 在统计分析方面，随机对照研究往往需要在方案中定义分析集，例如全分析集、符合方案集和安全性数据集。 |
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知情同意书 |
真实世界研究都需要经过伦理委员会的批准，但不是所有的真实世界研究都需要签署知情同意书。因为只有不免知情同意研究就无法进行的情况，才可以申请免知情同意。也就是说，在一切可能的情况下，只要能够获得知情同意，都应该有知情同意。这一点同GCP的基本原则也是相符合的。 |
均签订知情同意书 |
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赔偿问题 |
因为真实世界研究是非干预性的研究，所以方案和知情同意书里都规定没有与研究相关的赔偿，因为研究本身并不会增加受试者的医疗风险。如果受试者出现了医疗事故，根据有关法律法规的规定给予相应赔偿，但这种赔偿是与临床研究无关的。 |
非常严格 |
4、真实世界研究的价值？
关于真实世界研究的价值我们从以下三个方面看：
患者角度：
§ 从目前产品已有的有效性、安全性中获益；
§ 从今后产品更高的安全用药水平中获益。
研究者角度：
§ 享有科技论文署名权，且依据对本研究入组等贡献大小先后排名；
§ 在完成整体临床总结报告后，在申办方同意前提下，可以分中心研究单位独立发表论著；
§ 享有后续研究优先权，例如扩大适应症研究、优化用法用量研究，特殊人群研究等；
§ 享有共同申报科技计划、科技成果的权利。
药厂角度：
§ 增加企业产品的学术影响力，迅速占领行业在疾病细分领域的学术制高点；
§ 探索省部级科技立项，加强研究者的兴趣，发表系列研究文章，增加专家团队建设；
§ 带动销售增长，开辟新区域的营销业务；进一步增加产品的市场生命力；
§ 合规、合理把市场营销费用转化为学术研究费用，让营销费用阳光化，持久化；
§ 提高营销队伍素质，转化医药代表为专业的学术团队，让医生代表与医生沟通更有效、专业化；
§ 提供更多和临床医生沟通交流机会，方案研讨会，开题会，研究者培训，结题会等；
§ 树立企业学术形象，提供产品学术推广的机会及规范化诊疗、合理用药与临床决策依据；
§ 系统了解产品的广泛人群特征和临床用药特点，为将来的进一步推广提供高质量信息；
§ 利用EDC系统配合大数据方法，挖掘，阐述影响产品有效性、安全性、经济性的关键因素。
参考文献：真实世界研究的特点（医药经济报）
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